论著
刘潺潺a
;李婷b
;王钟情a
;张立波a
;吴本清c
;朱勇a
;张丽华a
;王清勇a
2024, 19(4): 187-191.
目的：探索西格列汀通过糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）通路调控阿尔茨海默病（AD）的机制。方法：72
只大鼠随机分为9组第I组（对照组）：口服饮用水8 周；第II组（假手术）：第1天，大鼠双侧脑室内各输注4 μL
人工脑脊液；第III组（Aβ1-42）：第1天大鼠大脑双侧脑室内各输注4 μg Aβ1-42；第IV、V、VI组（Aβ1-42+西格
列汀）：第1天，大鼠双侧海马输注4 μg Aβ1-42，然后口服不同剂量的西格列汀8周（第IV、V、VI组西格列汀
的剂量分别为1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg）；第VII组（西格列汀）：口服西格列汀（1 mg/kg）8 周；第VIII组（Aβ
1-42+多奈哌齐）：第1天，大鼠双侧脑室内输注4 μg Aβ1-42，然后口服多奈哌齐（1 mg/ kg）8周；第IX组（多奈
哌齐）：口服多奈哌齐（1 mg/ kg）8 周。造模完成后，采用Morris水迷宫测试各种大鼠记忆功能。再处死大
鼠，分别测定各组大鼠海马中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、可溶性 Aβ1-42、胰岛素受体底物-1（IRS-1）
（s307）、GSK-3β、乙酰胆碱酯酶（AChE）、过氧化氢酶（CAT）、促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和肿瘤
坏死因子-α（TNF-α）的水平；行海马HE和刚果红染色，进行病理分析。结果：水迷宫测试结果显示，AD模型
组（III组）大鼠的找台时间和游泳距离均高于假手术组（II组）（均P＜0.001）；海马GLP-1水平、CAT水平低于
假手术组（II组）（P＜0.01），可溶性Aβ1-42、GSK-3β、IL-6、IL-1β、TNF-α水平均高于假手术组（II组）（均P＜
0.01）；HE和刚果红染色结果显示AD模型组（III组）细胞浸润性斑块物质较多，有典型的淀粉样蛋白沉积。
高剂量（3 mg/kg）西格列汀AD模型组（VI组）和多奈哌齐AD模型组（VIII组）大鼠的找台时间和游泳距离均
低于其他模型组（均 P＜0.001）；大鼠海马 GLP-1 水平、CAT 水平高于其他模型组（均 P＜0.05），可溶性 Aβ
1-42、GSK-3β、IL-6、IL-1β、TNF-α水平，IRS-1和IRS-1（s307）表达水平，AChE水平均低于其他模型组（均P＜
0.05）；高剂量西格列汀AD模型组（VI组）大鼠海马的GLP-1水平高于多奈哌齐AD模型组（VIII组）、TNF-α
水平低于多奈哌齐AD模型组（VIII组）；HE和刚果红染色结果显示高剂量西格列汀AD模型组（VI组）和多
奈哌齐AD模型组（VIII组）浸润性物质较AD模型组（III组）减少，细胞偏向正常，细胞质嗜酸性染色较少，淀
粉样蛋白沉积减少。结论：口服8 周西格列汀（3 mg/kg）可改善AD大鼠记忆功能，减轻大脑胰岛素抵抗、减
轻炎症反应、减少海马神经元的AD样改变，其机制可能与调控GSK-3β信号通路有关。
